Анализ сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с COVID-19

Содержание

Необходимость выявления ССЗ у пациентов с COVID-19
Методологические размышления
Клинические особенности и патофизиология
Распространенность ССЗ у пациентов с COVID-19
Сердечно-сосудистые осложнения у пациентов с коронавирусной инфекцией
Терапия COVID-19: медикаментозное взаимодействие и сердечно-сосудистые осложнения

Необходимость выявления ССЗ у пациентов с COVID-19

COVID-19 – это инфекция, которая несет значительные осложнения для сердечно-сосудистой системы пациентов. Это связано с некоторыми факторами. Например, имеющиеся в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) повышают риск тяжелого течения коронавирусной инфекции и смерти.

COVID-19 связывают со следующими сердечно-сосудистыми осложнениями, появление которых имеет прямые и косвенные доказательства действия инфекции:

миокардит;
острое повреждение миокарда;
ВТЭ;
аритмия.

Терапия, проводимая при лечении COVID-19 имеет побочные действия в форме сердечно-сосудистых заболеваний. Ответная реакция на коронавирус может подвергать риску быстроту сортировки больных без COVID-19, у которых уже имеются сердечно-сосудистые заболевания. Медицинские работники, оказывающие сердечно-сосудистую помощь, сами оказываются в уязвимом положении, так как подвергаются риску заболевания, либо становятся переносчиками.

Следовательно, необходимо тщательно изучать отчеты и исследования, относящиеся к анализу сердечно-сосудистых осложнений, связанных с COVID-19, так как это поможет быстрому решению вопросов у пациентов с ССЗ как в критическом состоянии, так и после него.

Методологические размышления

Большинство данных о пациентах с COVID-19 относятся к Китаю, так как эпицентр вспышки заболевания был именно в том регионе. Неоднократно предпринимались попытки анализа и систематизации данных из других стран, затронутых инфекцией. Однако информация, связанная с факторами риска ССЗ, была ограничена.

Необходимость такого анализа очевидна, так как стратегии тестирования, порог госпитализации и поведение при оказании медицинской помощи могут отличаться в разных условиях и влияют на оценку воздействия вируса. Эта разница в тестировании, уходе за больными, отчетности, ретроспективности и часто одноцентровых сериях, может влиять на оценку факторов риска в отчетах разных стран. В таких исследованиях, элементы данных которых обычно происходят из анализа диаграмм, не было контролируемых исследований, опубликованных докладов и внешнего перспективного подтверждения, что имеет важное значение при интерпретации результатов и определения приоритетов исследований.

Клинические особенности и патофизиология

Вирус SARS-COV-2, как и другие представители семейства Coronaviridae, — это оболочечный вирус с несегментированным одноцепочечным геномом с положительной цепью рибонуклеиновой кислоты (РНК).

Предположительно изначально исходным зоонозным переносчиком COVID-19 были летучие мыши, так как у них был обнаружен ряд коронавирусов, аналогичных SARS-COV-2, а его геном на 96,2% идентичен коронавирусу летучих мышей¹.

Исследования показали, что рецептором и точкой входа в клетку SARS-COV-2 является Ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2). Этот интегральный мембранный белок I типа выполняет многие важные физиологические функции. Он широко представлен в альвеолярных клетках легких, обеспечивая основное место для проникновения вируса в организм человека. После связывания SARS-COV-2 проникает в клетки посредством рецепторно-опосредованного эндоцитоза, аналогично вирусу иммунодефицита человека. Так как АПФ2 защищает легкие, такое связывание способствует проникновению вируса в связи тем, что нарушает регуляцию защитного пути легких.

Возможные закономерности механизмов для АПФ2 в отношении вирусной патогенности и защиты легких и последствия от ингибирования ренин-ангиотензинальдостерона представлены на Рисунке 1.

*Рисунок 1. Предполагаемая связь между SARS-CoV-2 и АПФ2*

SARS-COV-2 связывается с АПФ2 через S-белок, облегчающий проникновение в клетку. Предполагается, что ингибирование РААС повышает активность АПФ2, чем увеличивает проникновение и репликацию вируса. Это можно увидеть на верхней части рисунка.

В свою очередь, АПФ2 снижает уровень ангиотензина 2, способствуя повреждению легких. Ингибиторы РААС могут потенциально повышать уровень АПФ2 и блокировать производство и функцию ангиотензина 2, тем самым косвенно ингибируя его (нижняя часть рисунка).

Общий коэффициент летальности от COVID-19, по данным университета Джона Хопкинса, по состоянию на март 2020 года составляет 3,8%, а заразность выше, чем у гриппа. Основная проблема вируса заключается в его высокой скорости распространения и большей заразности, что приводит к увеличению летальности.

Трудность установления показателей летальности связана с несколькими причинами:

Бессимптомное или легкое течение заболевания, что приводит к дальнейшему распространению инфекции.
Занижение диагностики вследствие адекватных возможностей тестирования в разных регионах, особенно с мало выраженными симптомами.
Позднее наступление осложнений и смерти, через 2-3 недели после заражения.

Разнообразие симптоматики тоже вносит сложности со своевременной диагностикой. Так, клинические характеристики могут включать симптомы, которые присущи также и другим вирусным инфекциям — кашель, одышка, лихорадка, миалгия, диарея, усталость. В то же время могут проявляться и лабораторные аномалии, например, лимфопения.

Дети переносят заболевание легче и подвержены меньшим осложнениям, предположительно, по возможным причинам:

Сильный врожденный иммунитет.
Меньшее количество сопутствующих заболеваний.
Различия в созревании вирусных рецепторов, предшествующее воздействие других видов коронавируса.

Поэтому определение прогностических факторов, которые помогут выявлять распространение COVID-19 и смертность, имеют очень важное значение, так как число заболевших постоянно растет.

Распространенность ССЗ у пациентов с COVID-19

В связи с различиями по странам в тестировании, отсутствия его массовости и стандартизированного сбора данных возникают сложности с оценкой распространенности ССЗ у пациентов с COVID-19. Анализ 6 исследований, состоящий из 1527 пациентов с коронавирусной инфекцией, выявил следующие показатели¹:

гипертония выявлялась у 17,1%, сердечные и цереброваскулярные заболевания у 16,4%, диабет — у 9,7%;
общая летальность составляла 2,3% — это ниже, чем у пациентов с ССЗ (10,5%), диабетом (7,3%), гипертонией (6,0%).

Выяснилось, что механизмы, приводящие к сердечно-сосудистым заболеваниям, совпадают с механизмами, регулирующими иммунную функцию. Возраст, один из рисков восприимчивости и тяжести протекания COVID-19, является также фактором возникновения ССЗ. Например, у 50% людей старше 65-ти лет наблюдает снижение защитных титров при получении вакцины против гриппа. Таким образом, как нарушение регуляции иммунологического статуса повышает риск ССЗ, так и факторы ССЗ влияют на иммунную функцию.

Поэтому можно составить прогноз тяжести протекания COVID-19 с ССЗ. К примеру, существует предположение, что восприимчивость к SARS-CoV-2 увеличивается более высокой экспрессией АПФ2 у пациентов с артериальной гипертензией и ССЗ.

Сердечно-сосудистые осложнения у пациентов с коронавирусной инфекцией

Немногочисленные исследования подтверждают, что вирус SARS-CoV-2 как обостряет ранее существовавшие ССЗ, так и приводит к другим сердечно-сосудистым осложнениям. Это можно увидеть на Рисунке 2.

*Рисунок 2. Возможные сердечно-сосудистые последствия и осложнения COVID-19*

Повреждение миокарда, острые коронарные синдромы и миокардит

В случае тяжелого течения COVID-19 и гипоксии у некоторых пациентов может происходить повреждение миокарда, повышение уровня тропонина, вследствие ишемии миокарда или неишемических миокардиальных процессов, в том числе миокардит. В сыворотке наблюдались более высокий уровень тропонина у умерших пациентов с COVID-19, по сравнению с выжившими. Также уровень значительно повышен у пациентов с тяжелым течением, чем с нетяжелым.

Однако необходимо учитывать, что повышенный уровень тропонина может быть также у пациентов с запущенной почечной недостаточностью, вследствие замедленного выведения.

Возможна диагностика острого миокардита с помощью МРТ сердца при COVID-19. Наблюдения показывают, что из 68 смертей 7% были связаны с миокардитом с недостаточностью кровообращения, а 33% — это случаи, когда миокардит мог сыграть решающую роль в смерти пациента. Статистически значимых данных о связи COVID-19 и острого коронарного синдрома на данное время нет. Однако же существует высокая вероятность, в случае тяжелого течения заболевания, у восприимчивых пациентов выраженного воспалительного ответа, гемодинамических изменений и риска разрыва атеросклеротической бляшки.

Аритмия и остановка сердца

Очень часто пациенты с коронавирусной инфекцией жалуются на появление аритмии. В наблюдениях из 137 пациентов у 7% было учащенное сердцебиение, а аритмия отмечена у 16,7% госпитализированных, находящихся в ОИТ. Распространенность аритмий частично может быть связана с гипоксией, нарушением обмена веществ, воспалительным или нейрогормональным стрессом.

Необходимо обратить внимание на возникновение злокачественных тахиаритмий на фоне повышения тропонина. Это может говорить о развитии миокардита.

Сердечная недостаточность и кардиомиопатия

Сердечная недостаточность больше распространена у пациентов с летальным исходом, чем у тех, которые выжили — 51,5% против 11,7%, и наблюдалась у 23%.

Кардиогенный и смешанный шок

Необходимо учитывать кардиогенные или смешанные сердечные и первичные легочные причины ОРДС коронавирусной инфекции. Возможно использовать берлинские критерии для выявления пациентов с ОРДС —отсутствие перегрузки объемом и визуализация с двусторонним затемнением легких. Для уточнения диагноза можно использовать эхокардиографию и сыворотку натрийуретического пептида ГМ. При недостаточной эффективности данных методов, сохранении проблемы смешанной картины, возможно использование катетеризации легочной артерии. Это поможет оценить давление наполнения и сердечный выброс. Также возможно использование ЭКМО при принятии решения о механической поддержке дыхания и кровообращения.

Венозная тромбоэмболия

Частота проявлений венозной тромбоэмболии у тяжелых пациентов с COVID-19 может достигать 31%. Это связано с ненормальными параметрами свертывания крови при тяжелом течении. Также высокий уровень смертности наблюдается при повышенном уровне D-димера и продуктов распада фибрина.

Дополнительным фактором риска является длительная иммобилизация пациента. Гипоксия или гемодинамическая нестабильность при ухудшении клинической картины может свидетельствовать о тромбоэмболии. Введение профилактической дозы низкомолекулярного гепарина на фоне коагулопатии доказало свою эффективность для снижения смертности, однако до сих пор не выработан оптимальный режим профилактики тромбоэмболии у пациентов с COVID-19. У госпитализированных пациентов в острой форме предпочтительно использование пероральных антикоагулянтов, гепарина в сочетании с механической профилактикой или без нее.

Терапия COVID-19: медикаментозное взаимодействие и сердечно-сосудистые осложнения

В каждой стране оказывают противодействие коронавирусной инфекции исходя из своих стратегий лечения. Ниже приведены таблицы, которые объединяют результаты данных о противовирусной терапии с препаратами для лечения ССЗ.

Таблица 1. Взаимодействие противовирусных препаратов и сердечно-сосудистой системы

Противовирусная терапия	Механизм действия	Класс сердечно-сосудистых препаратов	Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы
Ремдесивир	Нуклеотидный аналог ингибитора РНК-зависимых РНК-полимераз	Н/д	Неизвестно
Рибавирин	Подавляет репликацию РНК и ДНК вирусов	Антикоагулянты	Необходимо избегать пациентам со значительным или нестабильным сердечным заболеванием. Гемолитическая анемия, вызванная лекарственными препаратами
Лопинавир, ритонавир	Ритонавир повышает уровень лопинавира, подавляя метоболизм CYP3A. Лопинавир — ингибитор протеазы.	Антиагреганты, антикоагулянты, статины, антиаритмические средства	Нарушение сердечной проводимости: удлинение интервала QTс, атриовентрикулярная блокада, «скручивание пиков», повышение уровня холестерина в сыворотке

Таблица 2. Сердечно-сосудистые взаимодействия и другие методы лечения COVID-19

Терапия	Механизм действия	Класс сердечно-сосудистых препаратов	Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы
Анакинра	Блокирует IL-1α и IL-1β. Гиперпродукция IL-1β связана с патогенезом синдрома активации макрофагов.	Нет	Нет
Бевацизумаб	Подавляет возможный повышенный фактор роста эпителия сосудов у пациентов с COVID-19, снижает проницаемость сосудов и отек легких	Нет	Прямая миокардиальная токсичность в сравнении с обострением основной кардиомиопатии. Тяжелая гипертензия. Тромбоэмболические события.
Хлорохин, гидроксихлорохин	Изменяет эндосомный pH, необходимый для слияния вируса и клетки, и препятствует гликозилированию клеточных рецепторов SARS-CoV-2.	Антиаритмические препараты	Прямая миокардиальная токсичность по сравнению с обострением лежащей в основе кардиомиопатии. Нарушение сердечной проводимости: атриовентрикулярная блокада, удлинение интервала QT, «скручивание пиков», желудочковая тахикардия/фибрилляция.
Колхицин	Противовоспалительные свойства потенциально ингибируют патогенетический цикл SARS-COV-2 за счет противодействия сборке инфламмасомы NLRP3 и, что менее вероятно, ингибирования вирусного эндоцитоза в миокардиальных и респираторных клетках.	Блокаторы кальциевых каналов, статины, антиаритмические средства	Нет
Экулизумаб	Подавляет активацию комплемента и предотвращает образование комплекса атаки на мембрану.	Нет	Гипертония или гипотония, тахикардия, периферические отеки.
Финголимод	Подавляет лимфоциты за счет регуляции сфингозин-1-фосфата.	Антиаритмические препараты	Гипертония, АВ-блокада первой и второй степени (противопоказана при АВ-блокаде высокой степени и синдроме слабости синусового узла), брадикардия, удлинение QTc (противопоказано, если QTc≥500 мс). Противопоказан после инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, нарушении мозгового кровообращения и переходящей ишемической атаке, СДВГ в предыдущие 6 месяцев.
Интерферон-альфа, бета	Иммунная активация	Варфарин	Прямая миокардиальная токсичность в сравнении с обострением основной кардиомиопатии. Сообщения о гипотензии, аритмии, кардиомиопатии, инфаркте миокарда
Пирфенидон	Антифиброзная способность, возможное ингибирование IL-1β и IL-4 для уменьшения цитокинового шторма и, как следствие, легочного фиброза.	Нет	Нет
Метилпреднизолон	Изменяет экспрессию генов, чтобы уменьшить воспаление.	Варфарин	Задержка жидкости. Электролитные нарушения. Гипертония.
Сарилумаб	Связывается как с растворимыми, так и с мембраносвязанными IL-6R и подавляет передачу сигналов, что может помочь смягчить цитокиновый шторм.	Антиагреганты. Антикоагулянты. Статины. Антиаритмические средства.	Н/д
Тоцилизумаб	Подавляет рецептор IL-6.	Антиагреганты. Антикоагулянты. Статины. Бета-блокаторы эволокумаба. Антиаритмические препараты.	Гипертония. Повышенный холестерин.
Транексамовая кислота	Снижение превращения плазминогена в плазмин потенциально может снизить инфекционность и вирулентность вируса.	Нет	Сообщалось о венозном и артериальном тромбозе и тромбоэмболии, включая обструкцию артерии или вены сетчатки. Соблюдайте осторожность у пациентов с неизлечимыми сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями из-за осложнений тромбоза.

Для смягчения побочных эффектов медикаментов при лечении пациентов с ССЗ и профилактики осложнений рекомендуется соответственно проводить корректировку лекарственного взаимодействия.

Таблица 3. Дозировка и корректировка лекарственного взаимодействия.

Терапия	Взаимодействие	Механизм взаимодействия с лекарствами и корректировки конкретных доз	Примечания
Хлорохин, гидроксихлорохин	Бета-блокаторы: Метопролол, карведилол, пропранолол, лабеталол.	Ингибирование CYP2D6: Может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.	—
	Антиаритмические средства: QT-удлинение	Интенсивное удлинение QTc	Контроль ЭКГ
	Дигоксин	Ингибирование P-гликопротеина: Может потребоваться снижение дозы дигоксина.	Контроль уровня дигоксина
Колхицин	Блокатор кальциевых каналов: Верапамил Дилтиазем	Ингибирование CYP3A4 и Р-гликопротеина, индуцированное CCB См. Вкладыш в упаковке для рекомендаций по снижению дозы в зависимости от схемы дозирования.	Контролировать появление признаков токсичности колхицина.
	Статины: Симвастатин Аторвастатин Флувастатин Ловастатин Правастатин	Возможное ингибирование или нарушение выведения CYP3A4: Специального снижения дозы статинов не рекомендуется.	Контроль за признаками мышечной боли и/или слабости при сопутствующей терапии
	Антиаритмические средства Дигоксин	Ингибирование P-гликопротеина: Может потребоваться снижение дозы дигоксина.	Контроль уровня дигоксина
Финголимод	Лекарства, вызывающие брадикардию Бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ивабрадин	Ингибирование сфингозин-1-фосфата на миоциты предсердий может снизить AВ-проводимость; если необходимо совместное введение, рекомендуется непрерывный мониторинг ЭКГ в течение ночи после первой дозы	Если возможно, прекратить прием препаратов, блокирующих АВ-узел.
Финголимод	Антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT Антиаритмические препараты класса Ia Антиаритмические препараты III класса	Не применять одновременно	Контроль ЭКГ
Интерферон-альфа, бета	Варфарин	Неизвестный механизм действия: Может потребоваться сниженная доза	Контроль МНО
Ремдесивир	Н/д	Возможный индуктор CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Коррекция дозы не рекомендуется	Н/д
Рибавирин	Антикоагулянты Варфарин	Неизвестный механизм действия: Может потребоваться повышенная доза	Контроль МНО
Сарилумаб	Антикоагулянты Варфарин Апиксабан Ривароксабан Антиагреганты Тикагрелор Клопидогрель Статины Симвастатин Аторвастатин Ловастатин Антиаритмические средства Амиодарон	Повышенная экспрессия CYP3A4: Коррекция дозы не рекомендуется	Контроль МНО. Контроль ЭКГ
Тоцилизумаб	Антикоагулянты Варфарин Апиксабан Ривароксабан Антиагреганты Тикагрелор Клопидогрель Статины Симвастатин Аторвастатин Ловастатин Антиаритмические средства Амиодарон Бета-блокаторы Метопролол Карведилол Пропранолол Лабеталол	Повышенная экспрессия CYP3A4: Коррекция дозы не рекомендуется	Контроль МНО. Контроль ЭКГ

¹ Cardiovascular Considerations for Patients, Health Care Workers, and Health Systems During the COVID-19 Pandemic//Journal of the American College Cardiology, 75, 2020 May